Diabetes type 2

Type 2-diabetes er en metabolisk sygdom karakteriseret ved hyperglykæmi og abnormiteter i glukose-, fedt- og proteinstofskiftet (1;2). Sygdommen skyldes insulinresistens i tværstribet muskulatur og en betacelledefekt, som forhindrer, at en forøget insulinsekretion kompenserer for insulinresistensen.

Type 2-diabetes har næsten altid været til stede i flere år, inden diagnosen stilles, og mere end halvdelen af alle nydiagnosticerede diabetespatienter viser tegn på sendiabetiske komplikationer. Disse omfatter særligt diabetiske storkarsygdomme i form af iskæmisk hjertesygdom, apopleksi og underekstremitetsiskæmi, men mikrovaskulære komplikationer som nefropati, retinopati, herunder særligt diabetisk makulopati, er også hyppigt forekommende. For patienter med nyopdaget type 2-diabetes er prævalensen for perifer arteriosklerose 15%, iskæmisk sygdom 15%, apopleksi 5%, retinopati 5-15% og mikroalbuminuri 30%. Man finder endvidere høj forekomst af andre risikofaktorer, således er 80% overvægtige, 60-80% har hypertension og 40-50% har dyslipidæmi (3-5).  Personer med type 2-diabetes har en overdødelighed på 60%. (3-5). Multifaktoriel intensiv intervention forebygger sendiabetiske komplikationer (6).

 

Evidensbaseret grundlag for fysisk træning

Effekt på metabolisk kontrol

Den positive effekt af at træne patienter med type 2-diabetes er særdeles veldokumenteret, og der er international konsensus om, at fysisk træning sammen med diæt og medicin er én af de tre hjørnestene i behandlingen af diabetes (7-9).

Der foreligger en Cochrane- analyse fra 2006, der inkluderer 14 randomiserede, kontrollerede studier, i alt 377 patienter med type 2-diabetes, der sammenligner den selvstændige effekt af fysisk træning med ingen træning (10). Træningsinterventionerne var på 8 uger til 12 måneder.  Der blev anvendt enten progressiv aerob træning, styrketræning eller en kombination med typisk tre træningssessioner pr. uge. Sammenlignet med kontrol gav træningsinterventionerne en signifikant forbedring i den glykæmiske kontrol i form af en reduktion i HbA1c (glykeret hæmoglobin) på 0.6% (-0.6 % HbA1c), 95% CI -0.9--0.3; P<0.05). Til sammenligning gav intensiv glykæmisk kontrol med metformin en reduktion af HbAc1 på 0,6%, og en reduktion  af risikoen på 32% for diabetesrelaterede komplikationer og på 42% for diabetesrelateret mortalitet (11).

En metaanalyse omfattende 95.783 personer viste, at fasteblodsukker er stærkt relateret til den kardiovaskulære morbiditet (12).  Effekten af fysisk træning på HbAc1 (10) er således en klinisk relevant effekt. På trods af den klare effekt på den metaboliske kontrol var der ingen signifikant effekt på kropsvægt. Sidstnævnte kan formentlig forklares ved, at der i træningsgruppen var en øgning af muskelmasse og en reduktion i fedtmasse. Eet af studierne i metaanalysen rapporterede en stigning i fedtfri masse på 6,3 kg (95% CI 0.0-12.6), målt ved DXA-scanning, en reduktion i mængden af visceralt fedt, målt ved MR-scanning,  på -45.5 cm2 (95% CI -63.8--27.3).  Der blev ikke rapporteret uhensigtsmæssige effekter af den fysiske træning.

Træning reducerede insulinresponset som udtryk for øget insulinfølsomhed og triglyceridniveauet signifikant i et studie. Der var i denne Cochrane analyse ingen signifikant forskel, hvad angik livskvalitet, plasma kolesterol og blodtryk (10). Cochrane analysen (10) er i overensstemmelse med konklusionerne fra en metaanalyse fra 2001, der ligeledes vurderede effekten af mindst 8 ugers træning på glykæmisk kontrol (13). Der var ingen effekt af træning på kropsvægt (13). Der er flere mulige forklaringer på dette: Træningsperioden var relativt kort, patienterne overkompenserede for deres energitab ved at spise mere, eller patienterne tabte fedt, men øgede mængden af fedtfri masse. Der er holdepunkt for at antage, at sidstnævnte er den vigtigste forklaring. Det er kendt, at fysisk inaktive personer, der begynder at træne, øger deres fedtfrie masse (14;15). Kun ét af de studier, der blev inkluderet i metaanalysen, vurderede abdominal fedme ved hjælp af MR-scanning (16). Det aerobe træningsprogram (55 minutter 3 gange om ugen i 10 uger) resulterede i reduktion af abdominalt subkutant fedt, målt ved MR-scanning, (227,3 cm2 til 186,7 cm2, p<0,05) og visceralt fedt (156,1 cm2 til 80,4 cm2, p<0,05). Samme studie fandt ikke effekt af træning på kropsvægt.

En metaanalyse fra 2007 vurderede effekten af ”self-management” interventioner med henblik på at øge niveauet af fysisk aktivitet hos personer med type 2-diabetes. Analysen inkluderede 103 studier med 10.455 personer.  Der var en signifikant effekt af ”self-management”- træning på HbA1c på 0.45%.

Interventioner, der inkluderede mange forskellige livsstilsanbefalinger i form af f.eks. diæt og fysisk aktivitethavde mindre effekt end interventioner, der udelukkende inkluderede fysisk aktivitet. Det basale niveau for HbA1c og BMI var ikke relateret til metabolisk effekt. Den samlede konklusion er, at ”self-management”- interventioner, der inkluderer fysisk aktivitet, øger den metaboliske kontrol (17).

Et systematisk review fra 2009 inkluderede 9 studier med 372 patienter med type 2-diabetes.  Progressiv styrketræning versus ingen træning inducerede en statistisk signifikant reduktion i HbA1c på 0.3%. Der var ingen forskel på effekten af styrketræning og aerob træning på ændringer i HbA1c. Progressiv styrketræning resulterede i store forbedringer i styrke sammenlignet med aerob træning eller ingen træning.  Der var ingen signifikant effekt på kropssammensætning (18).

En kombination af aerob træning og styrketræning var mere effektivt end aerob træning eller styrketræning alene i et randomiseret kontrolleret studie (19).

En metaanalyse fra 2007 vurderede effekten af aerob fysisk træning, mindst 8 uger, på lipider og lipoproteiner hos personer med type 2-diabetes. Analysen inkluderede 7 studier med 220 mænd og kvinder, heraf 112 i træningsgruppen og 108 i kontrolgruppen. Der fandtes en statistisk signifikant reduktion på omkring 5% for LDL-kolesterol men ingen signifikant effekt for triglycerid, HDL-kolesterol eller total kolesterol (20).

Effekt på kondition og muskelstyrke

Dårlig kondition er en uafhængig prognostisk markør for død hos patienter med type 2-diabetes (21-23).En metaanalyse (24) vurderer effekten af mindst 8 ugers fysisk træning på den maksimale iltoptagelse (VO2max). I alt 266 patienter med type 2-diabetes indgik i metaanalysen. Den gennemsnitlige træningsmængde bestod af 3,4 sessioner pr. uge; varighed 49 minutter pr. session; intensitet 50-75% af maximale puls gennemsnit 20 uger. Samlet var der en stigning i VO2max på 11, 8% i træningsgruppen versus et fald på 1% i kontrolgruppen.

Ældre patienter med type 2-diabetes (n=31) blev randomiseret til et styrketræningsprogram i 24 måneder. Den gennemsnitlige øgning af muskelstyrken var 31% i træningsgruppen, mens der ikke var effekt på muskelstyrken i kontrolgruppen(25). Patienter med type 2-diabetes kan således opnå træningsadaptation med hensyn til såvel kondition som muskelstyrke.

Der var en mere markant effekt på konditionen, når den fysiske træning var superviseret, foregik i grupper og over lang tid. Graden af konditionsforbedring var hverken relateret til HbA1c, alder, BMI eller køn (26).

Motivation

Patienter med type 2-diabetes kan motiveres til at ændre fysiske aktivitetsvaner efter konsultation med læge eller andet sundhedsfagligt personale (27). 70 fysisk inaktive patienter med type 2-diabetes modtog standardinformation om, at ”regelmæssig fysisk aktivitet fremmer sundheden”. De blev derefter randomiseret til enten ingen konsultation eller 30 minutters individuel konsultation med information/instruktion om fysisk aktivitet baseret på en transteoretisk model (28). Interventionsgruppen forøgede mængden af moderat fysisk aktivitet vurderet ved accelerometermålinger (p<0,001) og opnåede et signifikant fald i systolisk blodtryk (p<0,05) og HbA1c (p<0,05).

”Små skridt program” (First Step Program (FSP)) er udviklet i samarbejde med en række diabetesorganisationer (29-32). Programmet sigter mod at øge patienternes forståelse for betydningen af at gå i dagligdagen og på arbejdet. Der anvendes en skridttæller til at monitorere daglig aktivitet og som feedback og opmuntring til at øge antallet af skridt i dagligdagen. FSP blev anvendt som intervention i en gruppe diabetespatienter (33).  Overvægtige patienter med type 2-diabetes (n=47) blev randomiseret til FSP eller kontrol. FSP- gruppen øgede antallet af skridt med 3000 skridt/dag (p<0,0001).

Da en forøgelse af insulinfølsomheden som følge af fysisk træning (16;32;34-37) medfører, at en større mængde glukose kan optages i de insulinfølsomme væv med et mindre forbrug af insulin, er det ovenfor nævnte fald i glykæmisk niveau forventeligt. Det er således også en klinisk erfaring, at en øget insulinfølsomhed som følge af vægttab og/eller fysisk træning må ledsages af en reduktion i evt. antidiabetisk tablet- eller insulin- behandling. En reduktion af hyperinsulinemien – i fald en sådan er til stede – er ligeledes vist, både med (32;34;38;39) og uden (36;37;40;41) diætintervention. Flere studier har dog vist uændret, forhøjet insulinniveau efter træning (16;35;40;42-53), men aldrig en stigning. Et fald i hyperinsulinemien er ønskværdigt, da denne er risikofaktor for aterosklerose og hypertension.
Fysisk træning har herudover en række andre veldokumenterede effekter, som er af betydning for patienter med type 2-diabetes (54). Som anført ovenfor forekommer hypertension hos 60-80% af patienter med type 2-diabetes. Den positive effekt af træning på hypertension er veldokumenteret hos ikke-diabetiske personer (55;56). En nylig metaanalyse omfattende 54 randomiserede forsøg fandt, at aerob træning var associeret med reduktion af det systoliske blodtryk på gennemsnitligt 3,8 mm Hg. Subgruppeanalyse viste reduktion af blodtrykket på 4,9 blandt hypertensive patienter. En anden metaanalyse omfattende 47 forsøg (57) fandt et fald i det systoliske blodtryk på 6 mm Hg hos hypertensive personer mod 2 mm Hg hos normotensive individer. Patienter med type 2-diabetes er præget af diastolisk dysfunktion i venstre ventrikel (58-61), endotel dysfunktion (62-64) og kronisk low-grade-inflammation med forhøjede niveauer af f.eks. C-reaktivt-protein (65). Sidstnævnte er af dårlig prognostisk værdi med hensyn til konkurrerende sygdomme og tidlig død (66;67). Fysisk træning øger venstre ventrikels diastoliske fyldning (68;69), øger den endoteliale vasodilatoriske funktion (70;71) og inducerer anti-inflammatoriske effekter (72).

 

Mulige mekanismer

Der findes en omfattende litteratur vedrørende effekten af fysisk træning på type 2-diabetes, men mekanismerne skal kun kort berøres her. Fysisk træning øger insulinfølsomheden i den trænede muskel og den muskelkontraktionsinducerede glukoseoptagelse i musklen. Mekanismer omfatter øget postreceptor-insulinsignalering (73), øget glukosetransportør (GLUT4) mRNA og protein (74), øget glykogensyntaseaktivitet (75) og heksokinase (76), nedsat frigivelse og øget clearance af frie fede syrer (77), øget tilførsel af glukose til musklerne pga. øget muskelkapillærnet og blodgennemstrømning (76;78;79). Styrketræning øgede den insulinmedierede glukoseoptagelse, GLUT4-indhold og insulinsignalering i skeletmuskulaturen hos personer med type 2-diabetes (80). Fysisk aktivitet øger blodgennemstrømningen og dermed såkaldt sheer stress på karvæggen, som antages at være et stimulus for endotelderiveret nitrogenoxid, som inducerer glatmuskelcelle-relaksering og vasodilation (81). Den antihypertensive effekt antages at være medieret via en mindre sympatikusinduceret vasokonstriktion i trænet tilstand. (82).

 

Træningstype

Der er god effekt af såvel aerob træning som styrketræning, men kombination af aerob træning og styrketræning er måske den mest optimale træningsform for personer med type2 diabetes (19).

En metaanalyse fra 2003 vurderede effekten af mindst 8 ugers fysisk træning (24) og fandt, at fysisk træning ved relativt høj intensitet var associeret med fald i HbA1c (r = -0,91, p= 0,002), mens der ikke fandtes en signifikant association mellem mængden af fysisk aktivitet og fald i HbA1c (r=-0,46, p=0,26). Disse korrelationer er til dels i modstrid med et interventionsstudie, der viste, at regelmæssig fysisk træning øgede insulinfølsomheden hos fysisk inaktive uden diabetes – en effekt, der var størst for dem, der brugte meget tid på at være fysisk aktive, mens intensiteten ikke var af betydning (83).

Planlagt og daglig træning er optimalt af hensyn til insulinbehandling og -justering og diætregulering.

De fleste patienter med type 2diabetes kan være fysisk aktive uden særlige forholdsregler. Det er dog vigtigt, at patienter, der behandles med sulfonylurinstof, postprandiale regulatorer eller insulin, instrueres i forholdsregler, så hypoglykæmi undgås. Forholdsregler omfatter blodsukkermonitorering, diætjustering samt medicinjustering.

Praktiske råd vedrørende blodsukker og insulin følger Diabetesforeningens retningslinjer (www.diabetes.dk).

Injektion af insulin bør ske i en region, som ikke er aktiv under træningen (84), og udførelse af fysisk aktivitet umiddelbart efter anvendelsen af regulær insulin eller en hurtigtvirkende analog kan ikke anbefales (85).Mange patienter med type 2-diabetes har kroniske komplikationer i bevægeapparatet (f.eks. smertende artroser) og iskæmisk hjertekarsygdom. Neuropati indebærer, at der skal rettes særlig opmærksomhed mod den motionerende diabetespatients fødder +/- neuropati og fodtøj. Anbefalingerne må derfor i vid udstrækning individualiseres, men både konditions- og styrketræning kan anbefales, enten i kombination eller hver for sig.
Der anbefales en kombination af aerob træning og styrketræning. Der er formentlig en effekt af at øge intensiteten af den aerobe fysiske aktivitet, men specifikke retningslinjer afventer flere studier, der sigter mod at belyse betydningen af mængde og intensitet. Styrketræning skal være med mange repetitioner.

 

Kontraindikationer

Overordnet er faren ved at undlade fysisk aktivitet større end faren ved at udføre fysisk aktivitet, men der gælder specielle forsigtighedsregler.

Fysisk aktivitet udskydes ved blodsukker >17, indtil det er korrigeret. Det samme gælder ved lavt blodsukker < 7 mmol/l, hvis patienten er i insulinbehandling.

Ved hypertension og aktiv proliferativ retinopati frarådes hård intensitetstræning eller træning involverende Valsalva-lignende manøvrer. Styrketræning udføres kun med lette vægte og med lav kontraktionshastighed.

Ved neuropati og truende fodsår afstås fra kropsbærende aktiviteter. Gentagne belastninger af neuropatiske fødder kan medføre ulcerationer og frakturer. Løbe-/gå-bånd, lange gå-/joggingture og stepøvelser frarådes, mens ikke-kropsbærende fysisk aktivitet anbefales f.eks. cykling, svømning og roning.

Man skal være opmærksom på patienter med autonom neuropati, der kan have svær iskæmi uden iskæmisymptomer (”stum iskæmi”). Disse patienter har typisk hvile-takykardi, ortostatisme og dårlig termoregulation. Der er risiko for pludselig hjertedød. Henvisning til kardiolog, arbejds-ekg eller myokardiescintigrafi skal overvejes. Patienterne skal instrueres i at undgå fysisk aktivitet under kolde/varme temperaturer samt sørge for sufficient hydrering ved fysisk aktivitet.

 

Skrevet af Bente Klarlund Pedersen. Teksten findes også i publikationen: Fysisk aktivitet – håndbog om forebyggelse og behandling. Sundhedsstyrelsen, 2011

 

Referenceliste

(1)   Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Hermansen K, Madsen LD, Olivarius N.F., Mandrup-Poulsen TR, et al. [Type 2 diabetes and the metabolic syndrome - diagnosis and treatment]. Copenhagen: Lægeforeningens forlag; 2000. Report No.: 6.
(2)   Campbell RK. Type 2 diabetes: where we are today: an overview of disease burden, current treatments, and treatment strategies. J Am Pharm Assoc (2003 ) 2009 Sep;49 Suppl 1:S3-9.:S3-S9.
(3)   Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979 May 11;241(19):2035-8.
(4)   Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993 Feb;16(2):434-44.
(5)   Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH. Factors predictive of long-term coronary heart disease mortality among 10,059 male Israeli civil servants and municipal employees. A 23-year mortality follow-up in the Israeli Ischemic Heart Disease Study. Cardiology 1993;82(2-3):100-21.
(6)   Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003 Jan 30;348(5):383-93.
(7)   Joslin EP, Root EF, White P. The treatment of diabetes mellitus. Philadelphia: Lea & Febiger; 1959.
(8)   American Diabetes Association. Clinical practice recommendations. Diabetes Care 2002;Jan(25):S1-S147.
(9)   Albright A, Franz M, Hornsby G, Kriska A, Marrero D, Ullrich I, et al. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and type 2 diabetes. Med Sci Sports Exerc 2000 Jul;32(7):1345-60.
(10)   Thomas DE, Elliott EJ, Naughton GA. Exercise for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jul;%19;3:CD002968.:CD002968.
(11)   UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998 Sep 12;352(9131):854-65.
(12)   Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999 Feb;22(2):233-40.
(13)   Boule NG, Haddad E, Kenny GP, Wells GA, Sigal RJ. Effects of exercise on glycemic control and body mass in type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of controlled clinical trials. JAMA 2001 Sep 12;286(10):1218-27.
(14)   Brooks GA, Fahey TD, White TP. Exercise physiology: Human bioenergetics and its applicatons. 2nd ed. Mountain View, California: Mayfield Publishing Company; 1995.
(15)   Foxx ML, Keteyian SJ. Fox's physiological basis for exercise physiology. 6th ed. New York: McGraw-Hill Co.; 1998.
(16)   Mourier A, Gautier JF, De Kerviler E, Bigard AX, Villette JM, Garnier JP, et al. Mobilization of visceral adipose tissue related to the improvement in insulin sensitivity in response to physical training in NIDDM. Effects of branched-chain amino acid supplements. Diabetes Care 1997 Mar;20(3):385-91.
(17)   Conn VS, Hafdahl AR, Mehr DR, LeMaster JW, Brown SA, Nielsen PJ. Metabolic effects of interventions to increase exercise in adults with type 2 diabetes. Diabetologia 2007 May;50(5):913-21.
(18)   Irvine C, Taylor NF. Progressive resistance exercise improves glycaemic control in people with type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Aust J Physiother 2009;55(4):237-46.
(19)   Church TS, Blair SN, Cocreham S, Johannsen N, Johnson W, Kramer K, et al. Effects of aerobic and resistance training on hemoglobin A1c levels in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2010 Nov 24;304(20):2253-62.
(20)   Kelley GA, Kelley KS. Effects of aerobic exercise on lipids and lipoproteins in adults with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized-controlled trials. Public Health 2007 Sep;121(9):643-55.
(21)   Wei M, Gibbons LW, Kampert JB, Nichaman MZ, Blair SN. Low cardiorespiratory fitness and physical inactivity as predictors of mortality in men with type 2 diabetes [see comments]. Ann Intern Med 2000 Apr 18;132(8):605-11.
(22)   Kohl HW, Gordon NF, Villegas JA, Blair SN. Cardiorespiratory fitness, glycemic status, and mortality risk in men. Diabetes Care 1992 Feb;15(2):184-92.
(23)   Myers J, Prakash M, Froelicher V, Do D, Partington S, Atwood JE. Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing. N Engl J Med 2002 Mar 14;346(11):793-801.
(24)   Boule NG, Kenny GP, Haddad E, Wells GA, Sigal RJ. Meta-analysis of the effect of structured exercise training on cardiorespiratory fitness in Type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2003 Aug;46(8):1071-81.
(25)   Brandon LJ, Gaasch DA, Boyette LW, Lloyd AM. Effects of long-term resistive training on mobility and strength in older adults with diabetes. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003 Aug;58(8):740-5.
(26)   Nielsen PJ, Hafdahl AR, Conn VS, LeMaster JW, Brown SA. Meta-analysis of the effect of exercise interventions on fitness outcomes among adults with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2006 Nov;74(2):111-20.
(27)   Kirk A, Mutrie N, MacIntyre P, Fisher M. Increasing physical activity in people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003 Apr;26(4):1186-92.
(28)   Marcus BH, Simkin LR. The transtheoretical model: applications to exercise behavior. Med Sci Sports Exerc 1994 Nov;26(11):1400-4.
(29)   Tudor-Locke CE, Myers AM, Rodger NW. Development of a theory-based daily activity intervention for individuals with type 2 diabetes. Diabetes Educ 2001 Jan;27(1):85-93.
(30)   Tudor-Locke C, Myers AM, Rodger NW. Formative evaluation of The First Step Program: a practical intervention to increase daily pphysical activity. Can J Diabetes Care 2000;24:34-8.
(31)   Tudor-Locke C, Myers AM, Bell RC, Harris S, Rodger NW. Preliminary outcome evaluation of The First Step Program: a daily physical activity intervention for individuals with type 2 diabetes. Patient Educ Couns 2002;47:23-8.
(32)   Yamanouchi K, Shinozaki T, Chikada K, Nishikawa T, Ito K, Shimizu S, et al. Daily walking combined with diet therapy is a useful means for obese NIDDM patients not only to reduce body weight but also to improve insulin sensitivity. Diabetes Care 1995 Jun;18(6):775-8.
(33)   Tudor-Locke C, Bell RC, Myers AM, Harris SB, Ecclestone NA, Lauzon N, et al. Controlled outcome evaluation of the First Step Program: a daily physical activity intervention for individuals with type II diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord 2004 Jan;28(1):113-9.
(34)   Bogardus C, Ravussin E, Robbins DC, Wolfe RR, Horton ES, Sims EA. Effects of physical training and diet therapy on carbohydrate metabolism in patients with glucose intolerance and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes 1984 Apr;33(4):311-8.
(35)   Krotkiewski M, Lonnroth P, Mandroukas K, Wroblewski Z, Rebuffe-Scrive M, Holm G, et al. The effects of physical training on insulin secretion and effectiveness and on glucose metabolism in obesity and type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1985 Dec;28(12):881-90.
(36)   Dela F, Larsen JJ, Mikines KJ, Ploug T, Petersen LN, Galbo H. Insulin-stimulated muscle glucose clearance in patients with NIDDM. Effects of one-legged physical training. Diabetes 1995 Sep;44(9):1010-20.
(37)   Trovati M, Carta Q, Cavalot F, Vitali S, Banaudi C, Lucchina PG, et al. Influence of physical training on blood glucose control, glucose tolerance, insulin secretion, and insulin action in non-insulin-dependent diabetic patients. Diabetes Care 1984 Sep;7(5):416-20.
(38)   Barnard RJ, Ugianskis EJ, Martin DA, Inkeles SB. Role of diet and exercise in the management of hyperinsulinemia and associated atherosclerotic risk factors. Am J Cardiol 1992 Feb 15;69(5):440-4.
(39)   Halle M, Berg A, Garwers U, Baumstark MW, Knisel W, Grathwohl D, et al. Influence of 4 weeks' intervention by exercise and diet on low-density lipoprotein subfractions in obese men with type 2 diabetes. Metabolism 1999 May;48(5):641-4.
(40)   Vanninen E, Uusitupa M, Siitonen O, Laitinen J, Lansimies E. Habitual physical activity, aerobic capacity and metabolic control in patients with newly-diagnosed type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: effect of 1-year diet and exercise intervention. Diabetologia 1992 Apr;35(4):340-6.
(41)   Di GX, Teng WP, Zhang J, Fu PY. Exercise therapy of non-insulin dependent diabetes mellitus a report of 10 year studies. The efficacy of exercise therapy. Chin Med J (Engl ) 1993 Oct;106(10):757-9.
(42)   Ronnemaa T, Mattila K, Lehtonen A, Kallio V. A controlled randomized study on the effect of long-term physical exercise on the metabolic control in type 2 diabetic patients. Acta Med Scand 1986;220(3):219-24.
(43)   Wing RR, Epstein LH, Paternostro-Bayles M, Kriska A, Nowalk MP, Gooding W. Exercise in a behavioural weight control programme for obese patients with Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1988 Dec;31(12):902-9.
(44)   Lehmann R, Vokac A, Niedermann K, Agosti K, Spinas GA. Loss of abdominal fat and improvement of the cardiovascular risk profile by regular moderate exercise training in patients with NIDDM. Diabetologia 1995 Nov;38(11):1313-9.
(45)   Dunstan DW, Mori TA, Puddey IB, Beilin LJ, Burke V, Morton AR, et al. The independent and combined effects of aerobic exercise and dietary fish intake on serum lipids and glycemic control in NIDDM. A randomized controlled study. Diabetes Care 1997 Jun;20(6):913-21.
(46)   Eriksson J, Tuominen J, Valle T, Sundberg S, Sovijarvi A, Lindholm H, et al. Aerobic endurance exercise or circuit-type resistance training for individuals with impaired glucose tolerance? Horm Metab Res 1998 Jan;30(1):37-41.
(47)   Lehmann R, Engler H, Honegger R, Riesen W, Spinas GA. Alterations of lipolytic enzymes and high-density lipoprotein subfractions induced by physical activity in type 2 diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 2001 Jan;31(1):37-44.
(48)   Ruderman NB, Ganda OP, Johansen K. The effect of physical training on glucose tolerance and plasma lipids in maturity-onset diabetes. Diabetes 1979 Jan;28 Suppl 1:89-92.:89-92.
(49)   Schneider SH, Amorosa LF, Khachadurian AK, Ruderman NB. Studies on the mechanism of improved glucose control during regular exercise in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1984 May;26(5):355-60.
(50)   Reitman JS, Vasquez B, Klimes I, Nagulesparan M. Improvement of glucose homeostasis after exercise training in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes Care 1984 Sep;7(5):434-41.
(51)   Allenberg K, Johansen K, Saltin B. Skeletal muscle adaptations to physical training in type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Acta Med Scand 1988;223(4):365-73.
(52)   Hornsby WG, Boggess KA, Lyons TJ, Barnwell WH, Lazarchick J, Colwell JA. Hemostatic alterations with exercise conditioning in NIDDM. Diabetes Care 1990 Feb;13(2):87-92.
(53)   Walker KZ, Piers LS, Putt RS, Jones JA, O'Dea K. Effects of regular walking on cardiovascular risk factors and body composition in normoglycemic women and women with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 Apr;22(4):555-61.
(54)   Stewart KJ. Exercise training and the cardiovascular consequences of type 2 diabetes and hypertension: plausible mechanisms for improving cardiovascular health. JAMA 2002 Oct 2;288(13):1622-31.
(55)   Stewart KJ. Exercise and hypertension. In: Roitman J, editor. ACSM's resource manual for guidelines for exercise testing and prescription. 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams  Wilkins; 2001.
(56)   Whelton SP, Chin A, Xin X, He J. Effect of aerobic exercise on blood pressure: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2002 Apr 2;136(7):493-503.
(57)   Kelley GA, Kelley KA, Tran ZV. Aerobic exercise and resting blood pressure: a meta-analytic review of randomized, controlled trials. Prev Cardiol 2001;4(2):73-80.
(58)   Tarumi N, Iwasaka T, Takahashi N, Sugiura T, Morita Y, Sumimoto T, et al. Left ventricular diastolic filling properties in diabetic patients during isometric exercise. Cardiology 1993;83(5-6):316-23.
(59)   Takenaka K, Sakamoto T, Amano K, Oku J, Fujinami K, Murakami T, et al. Left ventricular filling determined by Doppler echocardiography in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1988 May 1;61(13):1140-3.
(60)   Robillon JF, Sadoul JL, Jullien D, Morand P, Freychet P. Abnormalities suggestive of cardiomyopathy in patients with type 2 diabetes of relatively short duration. Diabetes Metab 1994;20:473-80.
(61)   Yasuda I, Kawakami K, Shimada T, Tanigawa K, Murakami R, Izumi S, et al. Systolic and diastolic left ventricular dysfunction in middle-aged asymptomatic non-insulin-dependent diabetics. J Cardiol 1992;22(2-3):427-38.
(62)   McVeigh GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ, McGrath LT, Henry WR, et al. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1992 Aug;35(8):771-6.
(63)   Johnstone MT, Creager SJ, Scales KM, Cusco JA, Lee BK, Creager MA. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 1993 Dec;88(6):2510-6.
(64)   Clarkson P, Celermajer DS, Donald AE, Sampson M, Sorensen KE, Adams M, et al. Impaired vascular reactivity in insulin-dependent diabetes mellitus is related to disease duration and low density lipoprotein cholesterol levels. J Am Coll Cardiol 1996 Sep;28(3):573-9.
(65)   Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA 2001;286(3):327-34.
(66)   Duncan BB, Schmidt MI. Chronic activation of the innate immune system may underlie the metabolic syndrome. Sao Paulo Med J 2001 May 3;119(3):122-7.
(67)   Abramson JL, Weintraub WS, Vaccarino V. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults. Hypertension 2002 Feb;39(2):197-202.
(68)   Kelemen MH, Effron MB, Valenti SA, Stewart KJ. Exercise training combined with antihypertensive drug therapy. Effects on lipids, blood pressure, and left ventricular mass. JAMA 1990 May 23;263(20):2766-71.
(69)   Levy WC, Cerqueira MD, Abrass IB, Schwartz RS, Stratton JR. Endurance exercise training augments diastolic filling at rest and during exercise in healthy young and older men. Circulation 1993 Jul;88(1):116-26.
(70)   Higashi Y, Sasaki S, Kurisu S, Yoshimizu A, Sasaki N, Matsuura H, et al. Regular aerobic exercise augments endothelium-dependent vascular relaxation in normotensive as well as hypertensive subjects: role of endothelium-derived nitric oxide. Circulation 1999 Sep 14;100(11):1194-202.
(71)   Higashi Y, Sasaki S, Sasaki N, Nakagawa K, Ueda T, Yoshimizu A, et al. Daily aerobic exercise improves reactive hyperemia in patients with essential hypertension. Hypertension 1999 Jan;33(1 Pt 2):591-7.
(72)   Febbraio MA, Pedersen BK. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J 2002 Sep 1;16(11):1335-47.
(73)   Dela F, Handberg A, Mikines KJ, Vinten J, Galbo H. GLUT 4 and insulin receptor binding and kinase activity in trained human muscle. J Physiol 1993 Sep;469:615-24.:615-24.
(74)   Dela F, Ploug T, Handberg A, Petersen LN, Larsen JJ, Mikines KJ, et al. Physical training increases muscle GLUT4 protein and mRNA in patients with NIDDM. Diabetes 1994 Jul;43(7):862-5.
(75)   Ebeling P, Bourey R, Koranyi L, Tuominen JA, Groop LC, Henriksson J, et al. Mechanism of enhanced insulin sensitivity in athletes. Increased blood flow, muscle glucose transport protein (GLUT-4) concentration, and glycogen synthase activity. J Clin Invest 1993 Oct;92(4):1623-31.
(76)   Coggan AR, Spina RJ, Kohrt WM, Holloszy JO. Effect of prolonged exercise on muscle citrate concentration before and after endurance training in men. Am J Physiol 1993 Feb;264(2 Pt 1):E215-E220.
(77)   Ivy JL, Zderic TW, Fogt DL. Prevention and treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Exerc Sport Sci Rev 1999;27:1-35.
(78)   Mandroukas K, Krotkiewski M, Hedberg M, Wroblewski Z, Bjorntorp P, Grimby G. Physical training in obese women. Effects of muscle morphology, biochemistry and function. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1984;52(4):355-61.
(79)   Saltin B, Henriksson J, Nygaard E, Andersen P, Jansson E. Fiber types and metabolic potentials of skeletal muscles in sedentary man and endurance runners. Ann N Y Acad Sci 1977;301:3-29.
(80)   Holten MK, Zacho M, Gaster M, Juel C, Wojtaszewski JF, Dela F. Strength training increases insulin-mediated glucose uptake, GLUT4 content, and insulin signaling in skeletal muscle in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 Feb;53(2):294-305.
(81)   McAllister RM, Hirai T, Musch TI. Contribution of endothelium-derived nitric oxide (EDNO) to the skeletal muscle blood flow response to exercise. Med Sci Sports Exerc 1995 Aug;27(8):1145-51.
(82)   Alam S, Stolinski M, Pentecost C, Boroujerdi MA, Jones RH, Sonksen PH, et al. The effect of a six-month exercise program on very low-density lipoprotein apolipoprotein B secretion in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004 Feb;89(2):688-94.
(83)   Houmard JA, Tanner CJ, Slentz CA, Duscha BD, McCartney JS, Kraus WE. Effect of the volume and intensity of exercise training on insulin sensitivity. J Appl Physiol 2004 Jan;96(1):101-6.
(84)   Koivisto VA, Felig P. Effects of leg exercise on insulin absorption in diabetic patients. N Engl J Med 1978 Jan 12;298(2):79-83.
(85)   Tuominen JA, Karonen SL, Melamies L, Bolli G, Koivisto VA. Exercise-induced hypoglycaemia in IDDM patients treated with a short-acting insulin analogue. Diabetologia 1995 Jan;38(1):106-11.